摘要 3934：吸烟对肺癌不同路径的影响

摘要 肺癌是全球癌症死亡率的主要原因。许多研究强调香烟烟雾中的致突变物如何促进特定的突变，例如KRAS中的G12突变，从而导致克隆进化，进而导致肺癌。尽管吸烟与肺癌之间存在不可否认的相关性，但从未吸烟的人仍是癌症死亡率的第七大主要原因。考虑到主要暴露的差异，我们假设有无吸烟历史的人之间的克隆进化存在显著差异。因此，我们分析了不同吸烟暴露下人群的肺样本，以阐明吸烟对肺癌进展中体细胞突变谱的影响。为了观察受到不同吸烟暴露影响的体细胞突变，我们使用了一种名为DuplexSeq的罕见突变检测技术来分析来自200多个肺样本的体细胞变异。我们获取了来自支气管镜刷子和肺活检的DNA，这些组织在组织学上是正常的，来自于有无肺癌的吸烟者或曾经吸烟、从不吸烟的人。通过合作，我们使用生物信息学流程、各种数据库和统计方法来表征突变。在吸烟者的样本中，我们观察到更高变异等位基因频率的突变增强，并且许多癌基因的突变受到了普遍的正选择作用。在我们的支气管镜刷子样本中，NOTCH1突变显示出蛋白质改变变异的最明显增加，而NF1和KRAS在肺活检中显示出主导的驱动突变。意外的是，从未吸烟且没有肺癌的人在PTEN和PIK3CA中存在明显的致病突变。此外，同一人的多个肺活检样本突显出突变扩展在个体内部的相似性要强于不同个体之间的相似性，无论吸烟状态如何。这一联系指出了固有肺微环境在影响肺癌进展中的突变景观的重要性。总体而言，这些结果表明吸烟如何增加可观察突变的致癌性，但并不排除致癌克隆的存在，强调了精确诊断和预防的价值。正在进行的研究将围绕功能性测定展开，以确定观察到的突变对组织功能的影响，并使用突变谱作为肺癌风险的代理进行纵向研究。引用格式：Edward James Evans, Fabio Marongiu, Emilia Lim, Oriol Pich, Yonghua Zhuang, Dexiang Gao, William Hill, Cian Murphy, Ryan Turner, Moumita Ghosh, York Miller, Mariam Jamal-Hanjani, Charles Swanton, James DeGregori。吸烟对肺癌不同路径的影响摘要。在：2024年美国癌症研究协会年会记录；第1部分（常规摘要）；2024年4月5-10日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（宾夕法尼亚州）：AACR；癌症研究2024；84（6增刊）：摘要编号3934。