摘要 6441：发现ARID1A缺失作为NXP800的患者生物标志物 - 一种集成应激反应（ISR）的发育激活物和卵巢癌HSF1通路的抑制剂

摘要 背景。HSF1帮助癌细胞应对由癌基因激活引起的多重压力。方法。详见下文。结果。我们通过表型筛选和药物化学优化发现了酰胺类化合物NXP800作为HSF1介导转录的抑制剂。对人类癌细胞系和用酰胺抑制剂处理的肿瘤异种移植体的基因表达微阵列分析表明，ISR的ATF4轴的激活是其关键作用机制。在SK-OV-3卵巢癌异种移植体中，NXP800显示出明确的PK/PD关系，ATF4转录靶基因的表达增加，而HSF1转录靶基因的表达减少。NXP800还导致该模型中的肿瘤退化。在其他人类卵巢癌异种移植模型中，我们观察到五个模型有效而三个模型完全无反应。敏感模型均具有ARID1A基因的纯合有害突变，而非反应的异种移植体均为野生型（WT）。ARID1A是SWI/SNF染色质重塑复合物的组成部分，参与靶基因的抑制和激活。对大型Sanger人类癌细胞系小组的后续筛选确认ARID1A是预测卵巢癌细胞系对NXP800敏感性的最显著的常见疾病相关变化。通过ARID1A同种型HCT-116细胞系对这一预测关系进行了确认；在纯合ARID1A突变细胞中的敏感性高于WT，导致仅在突变细胞中发生PARP裂解。在体内，WT HCT-116异种移植体没有影响，而在纯合突变细胞中观察到了生长抑制，导致肿瘤明显较小。此外，在突变细胞中ATF4靶基因的诱导更强且更持久。已知短期ATF4激活是适应性的，而持久激活可能促进凋亡诱导。CHIP-seq分析确认了ARID1A状态与ATF4和HSF1启动子占有率、BRG1和RNA聚合酶II在靶位点分布之间的明显关系，尽管这些通常是基因特异性和复杂的。一个相对简单的例子是INHBE基因的调控（其表达是PD生物标志物）。在未治疗的样本中，ATF4、BRG1和RNA聚合酶II未在INHBE启动子上结合。NXP800处理导致BRG1、ATF4和RNA聚合酶II在ARID1A突变的TOV-21G细胞中招募，但在RMGI WT细胞中未发生，导致突变细胞中表达增加。结论。我们提出ARID1A缺失改变ATF4和HSF1的结合和招募，导致ATF4靶基因的表达改变和延长，以及对NXP800的敏感性增加。NXP800目前正在开展针对ARID1A突变铂耐药卵巢癌的Ib期临床试验（NCT05226507）。