摘要1498：癌症相关成纤维细胞中的TGFβ信号通路驱动CMS4结直肠癌中的肝脏gp130依赖性促转移炎症程序

摘要背景：结直肠癌（CRC）的特征是向肝脏的转移模式，而肝脏是与CRC相关死亡的主要原因。当前的CRC分类，协同分子亚型（CMS），提示转化生长因子（TGF）-β信号通路、癌症相关成纤维细胞（CAFs）与肝脏转移风险之间的关系。然而，TGFβ信号通路在CAFs中的关键下游效应物及其在肝转移中的作用仍不甚了解。方法：本研究的目的是调查TGF-β/CAF依赖性与肝细胞在前转移小环境形成中的相互作用。来自18个原发CRC组织和7个肝转移CRC的CAFs在TGFβ1刺激下进行培养，并进行qPCR阵列/ELISA实验以识别差异表达基因。结果与CMS分类CRC的RNAseq表达数据及CRC患者的新鲜样本进行了交叉验证。为了调查CAFs与肝细胞的相互作用，肝细胞与TGFβ预处理的CAFs衍生细胞因子共同刺激，并确定其对促炎基因表达和中性粒细胞迁移的影响。随后，通过化学抑制和CRISPR/Cas9基因剔除阻断这些通路，以研究在诱导这一肝脏促炎程序中所涉及的分子机制。结果：原发CRC来源的CAFs中的TGFβ信号通路导致不同IL-6细胞因子家族成员的表达增加，这在人体CRC样本中也得到了反映。CAFs衍生的IL6家族成员诱导肝细胞中髓系趋化因子的上调，包括SAA1，并增强体外中性粒细胞与肝细胞之间的迁移。IL-6家族细胞因子信号通路的化学阻断和基因剔除显示了gp130共受体在调节肝细胞炎症反应和潜在前转移小环境形成中的关键作用。结论：CAFs中的TGFβ信号通路积极参与中性粒细胞依赖性前转移肝小环境的形成，这一机制可能在CMS4亚型CRC中发挥作用。引用格式：Subinuer Abudukelimu, Tom J. Harryvan, Stef G. Janson, Imke Stouten, Els M. Verdegaal, Lukas JAC Hawinkels. TGFβ信号通路在癌症相关成纤维细胞中的作用驱动CMS4结直肠癌的肝脏gp130依赖性促转移炎症程序摘要。出现在：2024年美国癌症研究协会年会论文集；第1部分（常规摘要）；2024年4月5-10日；加州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；癌症研究2024；84（6补充）：摘要号1498。