阿克曼西亚粘附菌与肌苷的共生组合通过调节肠道失调和免疫反应减轻酒精性肝损伤

背景 酒精性肝病（ALD）因肠道微生态的扰动和肠–肝轴内免疫失衡而加重。本研究评估了将阿克曼西亚粘附菌（A. muciniphila）与肌苷结合用于缓解酒精性肝损伤的治疗潜力。方法 男性C57BL/6小鼠在进行为期4周的5%酒精Lieber-DeCarli饮食后，作为酒精性肝损伤模型。采用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫组化、16S rRNA基因测序和流式细胞术等多种分析方法来评估肝损伤的相关参数、肠道屏障功能、微生物组成和免疫反应。结果 与模型组相比，A. muciniphila和肌苷组显示出显著降低的丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和脂多糖（LPS）水平，减少的肝脂沉积和中性粒细胞浸润，缓解的氧化应激和炎症，以及增加的肠道紧密连接蛋白（Claudin-1、Occludin和ZO-1）表达。这些效应在A. muciniphila与肌苷的组合组相较于单独治疗更为显著。尽管酒精喂养诱导了肠道失调和肠道屏障破坏，但联合治疗减少了酒精消费引起的有害细菌（Oscillibacter、Escherichia/Shigella和Alistipes）的丰度，促进了丁酸生成细菌（Akkermansia、乳酸杆菌和类芽孢杆菌IV）的生长。流式细胞术揭示，酒精消费减少了调节性T细胞（Treg）群体，同时增加了辅助性T细胞（Th）1和Th17的数量，而A. muciniphila与肌苷的联合治疗恢复了这些细胞的水平。此外，A. muciniphila与肌苷的组合提高了肠道CD39、CD73和腺苷A2A受体（A2AR）的表达水平，以及肝脏和脾脏中CD4 + CD39 + Treg和CD4 + CD73 + Treg细胞的比例。A2AR拮抗剂KW6002阻碍了A. muciniphila与肌苷组合对ALD小鼠肝损伤的有益作用。结论 本研究表明，A. muciniphila与肌苷的组合有望通过增强肠道生态系统、改善肠道屏障功能、上调A2AR、CD73和CD39的表达、调节Treg细胞功能以及调控Treg/Th17/Th1细胞的失衡来改善ALD，而这些有益作用在一定程度上依赖于A2AR。