甘油磷酸二酯在巴顿病中抑制溶酶体磷脂代谢

巴顿病是儿童中最常见的神经退行性疾病，源于CLN3基因的突变，该基因编码一种溶酶体跨膜蛋白。CLN3缺失导致甘油磷酸二酯（GPDs）显著积累，GPD是溶酶体中甘油磷脂代谢的最终产物。尽管在CLN3缺失时可以强烈观察到GPD的储存，但GPD在神经病理中的作用仍不清楚。在这里，我们展示了GPD作为甘油磷脂代谢的强效抑制剂，在人细胞系和小鼠模型中进行了研究。从机制上看，GPD与溶酶体磷脂酶PLA2G15和PLBD2结合并进行竞争性抑制，我们已确定它们具备磷脂酶B活性。GPD有效抑制这些磷脂酶的速率限制性溶脂酶活性。一致地，CLN3缺乏细胞和组织的溶酶体中积累有毒的溶脂磷脂。我们的研究表明，巴顿病中的储存物质直接破坏了溶酶体脂质稳态，提示GPD清除可能作为治疗这种致命疾病的潜在方法。