开发一种口服生物利用度的mSWI/SNF ATP酶降解剂及前列腺癌中的获得性耐药机制

哺乳动物开关/蔗糖非发酵（mSWI/SNF）ATP酶降解剂已被证明在增强子驱动的癌症中有效，能够阻碍致癌转录因子的染色质可及性。在此，我们开发了AU-24118，这是一种首次具有口服生物利用度的针对mSWI/SNF ATP酶（SMARCA2和SMARCA4）及PBRM1的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）降解剂。AU-24118在去势抵抗前列腺癌（CRPC）模型中表现出肿瘤缩小，与标准治疗抗雄激素受体（AR）拮抗剂恩杂鲁胺联合使用时效果进一步增强。重要的是，AU-24118在小鼠和大鼠的临床前分析中显示出良好的药代动力学特征，进一步的鼠毒性测试也显示出良好的安全性。由于获得性耐药在靶向癌症治疗中很常见，因此设计实验以探索长期mSWI/SNF ATP酶PROTAC治疗可能出现的耐药机制。接受高剂量mSWI/SNF ATP酶降解剂长期治疗的前列腺癌细胞系出现了SMARCA4溴域突变和ABCB1过表达作为获得性耐药机制。有趣的是，虽然SMARCA4突变对mSWI/SNF降解剂提供了特定的耐药性，但ABCB1过表达则对其他靶向溴域含蛋白4（BRD4）和AR的强效PROTAC降解剂提供了更广泛的耐药性。ABCB1抑制剂zosuquidar逆转了对所有三种测试的PROTAC降解剂的耐药性。综合来看，这些发现为mSWI/SNF降解剂在增强子驱动癌症患者中的临床转化奠定了基础，并定义了解决可能出现的耐药机制的策略。