摘要 2133 具有空间偏向性的非典型 p38 信号传导作为血管性视网膜病变的关键调节因子

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）p38 是细胞内信号传导的核心调节因子，驱动着生理和病理通路。由于其拥有超过 150 个下游靶标，据推测空间定位以及辅因子和底物的可用性决定了激酶信号传导的特异性。经典的丝裂原活化蛋白激酶激酶 3/6（MKK3/6）依赖性 p38 的亚细胞定位具有高度动态性，以促进具有快速核转位特征的空间受限底物的选择性激活。除经典的 MKK3/6 依赖性 p38 激活外，衔接蛋白 TAB1 可选择性结合 p38，在被称为非典型 p38 激活的通路中诱导 p38 自磷酸化。我们最近的研究已将非典型 p38 活性与广泛的病理信号响应（包括血管炎症和缺血性损伤）联系起来。通过开发基因编码的荧光共振能量转移（FRET）生物传感器，以亚细胞分辨率追踪 p38 活性，证实了非典型 p38 信号传导的新型空间偏向性，我们预测这对血管疾病的调节至关重要。在我们当前的研究中，我们探讨了非典型 p38 信号传导在视网膜发育和糖尿病视网膜病变中的作用。使用非典型 p38 激活缺陷的 Tab1KI 小鼠，我们表明这种空间选择性信号传导对氧诱导视网膜病变（OIR，一种增殖性糖尿病视网膜病变模型）期间的血管失调至关重要。将野生型出生后第 7 天的 C57BL6 小鼠（P7）暴露于 75% O2 环境中 5 天，然后恢复至常氧条件。这引发了显著的血管闭塞，随后出现过度增殖反应，伴有血管过度生长、血管簇形成和水肿。与此相反，Tab1KI 小鼠免受血管损伤。我们观察到血管闭塞显著减少，血管异常再生受到抑制，炎症信号传导减弱。这些数据得到了原代人视网膜内皮细胞研究的支持，我们表明非典型 p38 信号传导对促炎反应至关重要。所呈现的数据首次检测了视网膜中的非典型 p38 活性，并展示了调节血管损伤的新机制。这些数据为调节糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变提供了一个极具吸引力的靶点。