γ-分泌酶活性位点中β-淀粉样底物的构象变化和展开

阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的主要原因，其特征是阿尔茨海默患者大脑中存在以淀粉样-β（Aβ）肽为主的淀粉样斑块。这些肽是由淀粉样前体蛋白（APP）产生的，APP经过一系列切割（称为修剪），由γ-分泌酶进行。在这里，我们研究了在γ-分泌酶的催化亚单位前分子-1的活性位点中，一系列β-淀粉样底物（来自于较少和较多淀粉样生成路径）的构象变化。底物每三种残基进行一次修剪，最终导致Aβ40和Aβ42的形成，这些是淀粉样斑块的主要成分。为了研究构象变化，我们采用了全原子分子动力学模拟，而对于展开，我们使用了在隐式膜水环境中进行的引导分子动力学模拟来加速变化。我们发现，较多和较少淀粉样生成路径底物的延伸C端部分在柔韧性上存在显著差异。我们还提出，前分子-1的正电荷残基可能促进底物的拉伸和展开。计算得出的拉力和拉动的功/能量对于Aβ40而言异常高，这表明为什么该底物的修剪如此少见。