抑制Aurora激酶诱导内源性逆转录元件通过RIG-I诱导I/III型IFN反应

I型IFN信号传导是抗病毒免疫的重要组成部分，与某些化疗药物的疗效提升相关。我们在HCT116细胞中开发了一个报告系统，用于检测内源性IFI27基因座的激活，这是一个IFN靶基因。我们在这些细胞中筛选了一系列注释化合物，发现Aurora激酶抑制剂（AURKi）是强有力的候选物。AURKi处理后，在HCT116中发现I型IFN信号通路是最富集的基因特征，而这个特征在其他结直肠癌细胞系中也表现出强烈的富集。AURKi在HCT116中激活IFN的能力依赖于MAVS和RIG-I，但与STING无关，因为这些细胞中STING信号缺失。在其他缺失STING通路的结直肠癌细胞中也重复了对MAVS的依赖，而在STING信号完整的细胞中，STING通路则是AURKi诱导IFN的必要条件。研究发现AURKis能诱导内源性逆转录病毒（ERV）的表达。这些ERV与由DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）诱导的不同，后者能通过ERV的诱导激活IFN信号转导，提示了一种新颖的作用机制。alisertib在小鼠中的抗肿瘤效应伴随着HCT116或CT26肿瘤中IFN表达的诱导。alisertib对CT26肿瘤生长的抑制在NSG小鼠中缺失，而在野生型（WT）小鼠中接受alisertib治疗的肿瘤显示出CD8+ T细胞浸润增强，这表明AURKi的抗肿瘤效能在一定程度上依赖于完整的免疫反应.