对称双吡啶化合物作为阳离子选择性离子通道的开放通道阻滞剂

当前针对有机磷中毒（OPP）的治疗并未直接解决由于过度刺激烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）所介导的影响。非羟胺双吡啶化合物（BPC）促进了不依赖乙酰胆碱酯酶的有机磷引起的麻痹的恢复。在此，我们测试了它们通过对nAChRs的正调节作用进行作用的假设。通过两电极电压钳分析结合突变分析和分子对接分析，我们研究了一系列九种BPC在表达于非洲爪蟾卵母细胞中的人α7和肌肉型nAChRs的效力和分子作用模式。研究的BPC抑制了α7和/或肌肉型nAChRs，IC50值在高纳摩尔至高微摩尔范围内。对最有效的类似物的进一步分析显示出非竞争性、电压依赖性抑制。与α7选择性的正别构调节剂PNU120596共同应用以及生成α7/5HT3受体嵌合体排除了与PNU120596结合位点的直接相互作用和与α7 nAChR的细胞外结构域结合，表明它们作为开放通道阻滞剂（OCBs）发挥作用。突变分析支持的分子对接确定了BPC结合区域位于细胞外和跨膜结构域之间的外通道前厅。对BPC作用于其他阳离子选择性通道的分析建议其对五聚体阳离子通道的抑制相当不特异。BPC已被证明在体外和体内改善有机磷引起的麻痹。我们的数据支持在α7和肌肉型nAChRs的开通道阻滞剂的分子作用，并表明它们的正生理效应比预期的更复杂，需要进一步研究.