GPCR激酶通过其亚细胞定位不同地调节CXCR3下游的偏倚信号传导

一些G蛋白偶联受体（GPCRs）表现出偏倚信号传导，以至于同一受体的配体仅独占或优先激活某些下游信号通路。这种现象可能源于GPCR激酶（GRKs）对配体特异性受体的磷酸化。GPCR信号传导还可能表现出位置偏倚，因为GPCR除了在质膜上外，还会转运到亚细胞区室并进行信号传导。在此，我们研究了GRKs是否对GPCR信号传导的位点偏倚有贡献。GRKs在培养细胞中刺激趋化因子受体CXCR3或其他GPCR后转移到内吞体。GRK2、GRK3、GRK5和GRK6根据用于激活CXCR3的偏倚配体的身份显示出不同的招募模式到质膜和内吞体。分析定位于质膜或内吞体的GRKs的工程形式表明，偏倚的CXCR3配体引发的不同信号特征依赖于GRK的亚细胞位置。每种GRK对CXCR3与β-阿片素结合、内化和下游效应激酶ERK的激活的调节产生了不同的影响。我们的工作突显了GRKs在位置偏倚GPCR信号传导中的作用，并展示了配体、GRKs与细胞位置之间的复杂相互作用，这些相互作用有助于偏倚信号传导。