一种新型DCSTAMP拮抗剂通过调节RAP1B–RAC1介导的细胞骨架重塑阻碍前成骨细胞融合

DCSTAMP作为一个关键的融合蛋白，在破骨细胞生成过程中调节细胞间融合。DCSTAMP功能的破坏保留了前成骨细胞，从而通过合成和抗分解机制增加骨量。尽管其治疗潜力巨大，但具体的DCSTAMP抑制剂仍未被发现。在此，我们利用基于结构的虚拟筛选和AlphaFold预测，识别出一种新型小分子E8431，该分子选择性靶向DCSTAMP的内质网域。在体外研究中确认了E8431阻碍前成骨细胞融合的能力，同时抑制骨吸收促进PDGFBB分泌，从而促进成骨和血管生成过程。我们进一步阐明了一个以前未表征的DCSTAMP信号级联事件，该事件涉及DCSTAMP–RAP1B相互作用，激活依赖于RAP1–RAC1信号的细胞骨架重组。值得注意的是，E8431对该DCSTAMP–RAP1B分子界面表现出强大的抑制作用。此外，E8431的给药有效减轻了小鼠模型中卵巢切除引起的骨量流失，且无明显毒性，突显了其作为骨质疏松症治疗药物的潜力。