内皮型一氧化氮合酶单倍体不足削弱了孕前糖尿病期间母体运动对胎儿心脏发育的有益作用

背景 孕前糖尿病（PGD）使先天性心脏缺陷（CHD）的风险增加5倍以上。母体运动可增强 eNOS（内皮型一氧化氮合酶）活性并使胚胎获益，尽管其因果作用仍不清楚。本研究在 PGD 小鼠模型中探讨了 eNOS 在母体运动介导的胎儿心脏发育保护中的作用。方法 在与野生型或 eNOS +/− 雄性小鼠交配前，通过链脲佐菌素（streptozotocin）在 eNOS +/− 或野生型雌性小鼠中诱导 PGD。怀孕雌鼠可自由使用转轮进行自主运动或保持久坐不动。在胚胎期 18.5 天收集胎鼠用于基因分型和 CHD 评估。对胚胎期 12.5 天的心脏进行增殖、凋亡、氧化应激和 eNOS 蛋白水平分析。结果 母体运动使糖尿病 eNOS +/− 雌鼠后代的窝产仔数和死亡率恢复正常，但并未降低患有 PGD 的野生型或 eNOS +/− 雌鼠后代的 CHD 发生率。CHD 包括间隔缺损、右心室双出口和瓣膜缺损。运动增加了冠状动脉密度，但未增加毛细血管密度。胚胎期 12.5 天的增殖不足通过运动得以恢复，但氧化应激仍然偏高。在 PGD 期间，eNOS +/− 母鼠进行母体运动并未显著改变 eNOS +/+ 和 eNOS +/− 胎儿心脏中的 eNOS 蛋白或磷酸化水平。后代基因型不影响 CHD 发生率、细胞增殖、凋亡或氧化应激。结论 母体运动不能预防 eNOS +/− 小鼠的 PGD 后代发生 CHD。其缓解 PGD 诱导的氧化应激的能力依赖于 eNOS，并且对改善心脏形态至关重要。