YARS2与线粒体COX1突变之间的协同作用引发的视神经病变

勒伯遗传性视神经病（LHON）是线粒体视网膜病的典范。本文我们调查了核修饰因子与线粒体DNA突变之间相互作用的机制，这种机制在体内表现为视神经病变，以开发针对该疾病的有效治疗方法，采用携带LHON相关Yars2G186V或COIV421A单突变及双突变的小鼠模型。Yars2G186V影响线粒体翻译和组装及复合体I、III和IV的活性，而COIV421A则降低复合体IV的活性。然而，单一的Yars2G186V或COIV421A突变导致ATP生产轻微下降，并造成相对轻微的视网膜神经节细胞（RGCs）变性。值得注意的是，COIV421A与Yars2G186V突变之间的协同作用加剧了线粒体功能障碍和氧化应激。有趣的是，COIV421A主要促进细胞凋亡，而Yars2G186V则促使铁死亡。这两种突变的组合加速了RGCs和光感受器的变性。令人瞩目的是，在携带Yars2G186V和COIV421A双突变的小鼠视网膜中，AAV介导的Yars2表达校正了由Yars2G186V突变引起的翻译缺陷和铁死亡，并显著改善了线粒体功能，导致RGCs和光感受器在形态和功能上的恢复。这些发现为LHON的病理生理学提供了机制性见解，揭示了由核修饰因子和mtDNA突变引起的潜在治疗策略。