BPS2026 – 小分子Yoda1对PIEZO2通道的调节

PIEZO蛋白形成一个独特的机械敏感离子通道家族，包括两个脊椎动物成员PIEZO1和PIEZO2。在没有机械刺激的情况下，Yoda1（一种合成的小分子）可以化学激活PIEZO1，认为对PIEZO2同源物没有调节作用。在这里，通过在转染的哺乳动物细胞中进行电生理记录，我们表明Yoda1也通过减慢由戳刺激引起的电流失活速率、降低由压力刺激引起的电流机械阈值以及在稳态压力条件下增加单通道开启概率来调节PIEZO2。此外，Yoda1在低渗透条件下显著增加钙流入，而在等渗条件下则没有。尽管Yoda1的类似物Yoda2是更强效的PIEZO1激活剂，但对PIEZO2并非如此。Dooku1是另一种Yoda1类似物，没有对PIEZO1的调节作用，但对PIEZO2则作为正向调节剂。接下来，我们采用全原子分子动力学模拟来阐明Yoda1及其类似物对PIEZO1和PIEZO2的不同调节。这项工作挑战了Yoda1作为PIEZO1选择性激活剂的普遍看法，并应促使研究界在使用该分子作为探针以理清哺乳动物PIEZO通道的生物学贡献时保持谨慎。