BPS2026 – 癌症相关组蛋白突变对高阶染色质结构的影响

癌症相关的组蛋白突变已被认为涉及多种机制，导致异常的染色体结构和功能。虽然许多突变具有明确的致癌特征，但它们对高阶染色质组织的影响（超出个别核小体）仍不清楚。在这里，我们分析了超过1200个重复出现的组蛋白癌症突变的数据集，以识别特定的突变或尽管演化上不可容忍且随机突变不太可能发生的高流行率突变的理化类别。然后，我们系统地探讨了这些突变对高阶染色质结构的影响，采用粗粒度分子动力学模型构建12个核小体的阵列。我们证明，癌症相关的突变可以对染色质结构产生解聚效应。例如，通过应用突变H3K4M、H3K27M和H3K36M的组合，我们观察到显著的染色质解聚，导致DNA可及性显著提高，这通过基于转录因子的探针测量。我们模拟中的证据表明，高阶染色质结构的破坏可能是理解癌症相关组蛋白突变致癌途径的一个 missing piece。