Empagliflozin 在儿童心力衰竭中的应用：基于模型的药代动力学桥接研究优化

目的 目前儿童心力衰竭的治疗仍不能令人满意，且该人群的临床试验常常失败。在此，我们应用基于模型的方法来优化研究设计，并提高旨在确立 empagliflozin 在心力衰竭儿童中给药剂量合理性的前瞻性试验的成功概率。拟定的前瞻性方案基于以下假设：SGLT-2 抑制剂在儿科人群中的心脏保护机制和疗效可以从成人推导得出。方法 采用结合成人药代动力学（PK）先验信息的非线性混合效应模型方法，将 empagliflozin 的处置参数外推至体重≥15 kg 的儿童。所关注的方案要素包括采样时间表、剂量和样本量。在大型虚拟儿科队列中利用优化算法（DESIGN）和模拟重估程序（SSE）对这些特征进行了探索，克服了小样本人群中参数精度低带来的某些困难。结果 确定了一个具有序贯零级和一级吸收、吸收滞后时间以及一级消除的二房室药代动力学模型。假设清除率和分布参数随体重呈异速生长变化。我们将最低体重 15 kg 确定为前瞻性试验的入组标准，使用市售最低规格的 10 mg 片剂，相对于接受 25 mg 剂量的 50 kg 成人所观察到的全身暴露量（中位数 7, 163，IQR 6115–8, 338 nmol*h/L），实现了 1. 03（四分位距 0. 82–1. 30）的中位 AUC 比率。为一项纳入 12 例患者的研究选择了优化的采样方案，其中包括包含 4 个不同组别的采样矩阵。这种设计能够在目标人群中表征 empagliflozin 的暴露量，并进行探索性安全性和有效性数据收集。结论 将药物老药新用于儿科罕见疾病充满了挑战。我们的结果表明，市售 10 mg empagliflozin 片剂的按体重分段给药方案可用于纳入体重≥15 kg 儿科患者的前瞻性方案中。此外，本研究阐明了通过基于模型的方法优化儿科临床试验中证据生成的重要性，确保利用现有知识实现信息量最大化并减轻患者负担。