综合慢性体内和体外筛查发现NFIL3是T细胞功能障碍的驱动因子

摘要 CAR治疗改变了血液恶性肿瘤的治疗格局，但在固体肿瘤中的有效性有限，部分原因是工程T细胞的功能持续性不足。为了阐明它们功能下降的基础，我们对400种转录因子进行了综合慢性体内和体外筛查，揭示了NFIL3是CAR T细胞功能障碍的驱动因子。对CAR T细胞进行NFIL3的基因破坏可维持其扩增，增加细胞因子产量，从而总体上抑制终末分化。NFIL3的缺失增强了CAR T细胞的有效性，提高了肿瘤控制能力，并在不同的CAR设计的异种移植和同种系小鼠肿瘤模型中延长了生存期。在慢性刺激下，NFIL3的破坏建立了一种可预测良好临床结果的转录状态。我们的研究结果强调了综合体内基因筛查与多参数体外评估结合的优势，并确定NFIL3作为增强癌症免疫疗法的新型治疗靶点。