基于PROTAC的合成致死策略内源性激活全身STING以增强抗肿瘤免疫

干扰素基因刺激物（STING）通路的激活驱动自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞协调多维抗肿瘤免疫反应。虽然细胞质DNA的积累代表了一种优越的内源性STING激活策略，但DNA修复机制显著限制了其免疫原性潜力。在这里，我们提出了一种前景广阔的治疗策略，利用蛋白质降解靶向化合物（PROTAC）介导的PARP1多（ADP-核糖）聚合酶1和BRD4（溴结构域含量蛋白4）的降解来诱导合成致死，从而破坏驱动核到细胞质DNA泄漏的DNA修复机制，超越STING激活阈值点燃cGAS-STING介导的固有免疫。我们的策略在多个肿瘤模型中表现出卓越的抗肿瘤疗效，引发强大的CD8+ T细胞和NK细胞介导的免疫，同时抑制肺转移的进展。这种合成致死与免疫原性应激反应的战略整合建立了一种前所未见的范式，通过cGAS-STING介导的固有免疫扩展广泛应用。