iPSC衍生神经元中的CRISPR筛选揭示tau蛋白稳态的调控原则

tau蛋白聚集是tau蛋白病（最常见的与年龄相关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病和额颞叶痴呆）的核心特征。特定神经元亚型对tau蛋白聚集、功能障碍和死亡具有选择性易感性。然而，细胞类型选择性易感性背后的分子机制仍不清楚。为了系统地揭示控制人神经元中tau聚集体积累的细胞因子，我们在诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元中进行了全基因组CRISPRi筛选。该筛选发现了控制tau寡聚体水平的已知及意料之外的通路，包括UFMylation和GPI锚定生物合成。我们发现E3泛素连接酶CRL5SOCS4可控制人神经元中的tau水平，使其泛素化，并与人类疾病中对tau蛋白病的耐受性相关。线粒体功能的破坏会促进蛋白酶体对tau的错误加工，生成与疾病相关的tau蛋白水解片段，并改变体外的tau聚集。这些结果系统地揭示了人神经元中tau蛋白稳态的原则，并提示了tau蛋白病的潜在治疗靶点。