FUS-ALS 中 RIG-I 介导的神经元特异性 1 型 IFN 信号通路诱发神经变性，并为 (FUS-)ALS 提供了基于生物标志物驱动的新型个体化治疗选择

近期研究表明 ALS 模型中存在固有免疫系统的激活。该通路可由 cGAS-STING 感知因慢性 DNA 损伤和线粒体缺陷而累积的胞质 DNA 所激活，而这两者均已被确定为 FUS-ALS 的病理改变。因此，我们分析了 FUS-ALS 中的固有免疫通路，结果显示在 FUSmut iPSC 来源的脊髓运动神经元 (sMN) 中，干扰素刺激基因 (ISG) 上调且 TBK1-IRF3 通路被激活。胞质 dsRNA 的累积及其传感器 RIG-I（而非 MDA5）在 FUSmut sMN 中显著上调，而在经 siRNA 介导的 RIG-I 敲低后该现象被消除。RIG-I 在 FUS-ALS 死后 α-MN 中呈高表达。对 FUSwt sMN 进行 IFN 处理可表型模拟 FUSmut sMN 的轴突变性。区室化轴突 RNAseq 分析发现，作为已知 dsRNA 来源的线粒体转录出现上调，对其进行抑制可减少 FUS-ALS sMN 中的 ISG。JAK-STAT 抑制剂 ruxolitinib 减轻了上调的 ISG 表达，并逆转了 sMN 的轴突变性。最后，我们分析了 18 例 FUS-ALS 患者外周血中的 ISG 表达，其中 8 例患者的干扰素特征谱显著升高。sMN 中由 RIG-I 介导的固有免疫激活可能是 (FUS-) ALS 中一个极具前景的新型个体化生物标志物驱动治疗靶点。论文一句话总结：在 FUS-ALS 脊髓运动神经元中发现了由 RIG-I 介导的固有免疫激活，其由线粒体转录激活引起的胞质 dsRNA 累积所致，并对 JAK-STAT 抑制产生应答，因此可能成为 (FUS-) ALS 中一种极具前景的新型个体化生物标志物驱动治疗策略。