抗生素耐受来自细胞状态驱动的转录重编程

抗生素耐受使细菌细胞的亚群体能够在不获得抗性突变的情况下生存于抗生素治疗中，往往导致治疗失败。尽管许多基因与耐受性相关，但它们的缺失很少取消这一表型，突显了耐受机制的冗余性。此外，耐受形成的瞬态和异质性使通过大规模分析解析其分子基础变得困难。在这里，我们利用克雷伯氏肺炎杆菌的单细胞RNA测序和功能实验，展示了转录异质性和应激反应中的冗余如何塑造耐受结果。通过将生长阶段作为转录变化的生物学意义轴，我们揭示即使在同质种群内，也可以诱导出不同的转录反应并共同有助于生存。这些反应受到细胞预处理转录状态和抗生素作用机制的影响。基因和环境扰动（如rpoS缺失和营养补充）改变预处理细胞状态并改变耐受频率。我们的发现确立了由预处理细胞状态塑造的转录异质性的生物学意义，提供了理解耐受的系统级框架，并提出通过调节细胞状态来增强抗生素效力的策略。