SPINK2沉默通过下调MECOM抑制急性髓性白血病中的白血病细胞增殖并恢复髓系承诺

摘要 具有复杂核型的髓性白血病表现出几种不相关的细胞遗传学异常，并形成一个与不良预后相关的急性髓性白血病（AML）独特亚组。目前，对这些患者的治疗没有有效的选择，发现新型治疗策略成为紧迫的临床优先事项。我们之前开发了一个生物信息学框架，用于识别疾病分层和治疗的新分子脆弱性，并观察到SPINK2，一种丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal型2，作为AML中的新型和有前景的靶标，特别是在复杂核型患者中效果显著。通过使用公开可用的大规模和单细胞RNA-seq数据集，我们发现SPINK2与细胞周期调节因子之间存在稳健的关联，尤其是S期基因。通过对复杂核型AML细胞系进行shRNA介导的SPINK2表达基因操纵，我们观察到增殖严重受损，并伴随终末髓系承诺的诱导。此外，SPINK2缺乏的FUJIOKA细胞显示出SPINK2与MECOM表达显著相关，这与具有复杂核型的患者的发现一致，但在来源于TARGET-AML队列的其他AML亚组中缺失。我们的结果表明SPINK2与复杂核型白血病中MECOM表达之间可能存在新的相关性，并需要进一步研究SPINK2-MECOM轴如何通过强加异常自我更新及开发旨在调节其表达的新的靶向方法在复杂核型AML中发挥作用的潜在分子机制。