核苷酸重复扩展与多种神经系统疾病相关。融合肌肉瘤(FUS)的突变和表达增强可导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶退行性变(FTLD)。在这里，我们揭示了 FUS 是一种 N1- 和 N6-甲基腺苷(m1A- 和 m6A)-结合蛋白，其与 CAG 重复扩展 RNA 中的甲基腺苷相互作用，从而导致该蛋白在 SH-SY5Y 细胞中的胞质重新分布。我们还发现，异位表达的 FUS 在胞质中与 CAG 重复 RNA 共定位。在去除 m6A 和 m1A 写入蛋白(METTL3 和 TRMT61A)的基因层面上，这种共定位明显减少，同时使用药理学方法抑制 METTL3 以及异位过表达 m1A 和 m6A 擦除蛋白(ALKBH3 和 FTO)也导致了这种现象。此外，与甲基化 CAG 重复 RNA 的结合使得异位表达的 FUS 蛋白在细胞内变得不那么动态。总之，我们的研究强调了 m1A 和 m6A 在增强 FUS-RNA 相互作用中的关键作用，导致蛋白在细胞内的亚细胞分布异常和移动性减弱。这些发现揭示了一种新机制，解释了因 FUS 表达升高而引起的神经退行性疾病，并建议将针对 FUS-甲基化腺苷相互作用作为 FUS 蛋白病的潜在治疗策略。
Liang 等 (周二) 研究了这个问题。