摘要 A003：通过Aurora激酶A抑制增强KRAS靶向治疗在结直肠癌中的疗效

摘要 结直肠癌（CRC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，约45%的病例存在KRAS突变。尽管KRAS G12C抑制剂（sotorasib，adagrasib）的开发已经改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但其在CRC中的临床疗效由于内在耐药机制而严重受限。同样，最近开发的泛RAS抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）在胰腺导管腺癌（PDAC）中显示出强大活性；然而，其作为单药在KRAS突变的CRC模型中的疗效相对有限。这种谱系特异性的差异表明结直肠肿瘤具有独特的反馈通路，可以缓冲治疗压力。在此背景下，KRAS阻断主要导致细胞生长静止而非细胞死亡，提示特定的生存信号阻止了细胞进入凋亡程。因而，识别合理的联合治疗策略以克服这种内在耐药性，对于释放RAS抑制剂在该指征中的治疗潜力至关重要。本研究探讨了阻止KRAS突变CRC细胞凋亡的分子障碍，并确定Aurora激酶A（AURKA）作为在KRAS抑制期间维持的重要依赖因子。我们证明同时药理学抑制AURKA和KRAS靶向药物（包括G12C选择性和泛RAS抑制剂）在体外协同抑制细胞活力并诱导强烈凋亡，同时在体内驱动显著肿瘤回缩。机制上，AURKA抑制消除了通常限制KRAS阻断持续性的下游信号反馈再激活。这一破坏激活了GSK3β，后者随后磷酸化抗凋亡蛋白Mcl-1，将其标记为蛋白酶体降解。通过验证机制，我们观察到直接药理抑制Mcl-1表现出与AURKA阻断类似的敏感化效应，确认Mcl-1为关键下游效应子。这些发现定义了AURKA-GSK3β-Mcl-1轴为CRC中耐药的关键驱动因子，并支持靶向AURKA作为将KRAS抑制剂的细胞生长静止效应转变为细胞毒性反应的策略。引用格式：Zhaojin Liu, Ning Wei, Suisui Hao, Xinyan Lu, Jian Yu, Lin Zhang. 通过Aurora激酶A抑制增强结直肠癌中KRAS靶向治疗疗效摘要。载于：AACR肿瘤研究特别会议：RAS致瘤作用与治疗；2026年3月5-8日；洛杉矶，加利福尼亚。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86 (5Suppl₁): 摘要号 A003。