光照依赖性自噬抑制的光掩蔽氯喹衍生物在癌症干细胞中的应用

氯喹（CQ）和羟氯喹（HCQ）可以抑制自噬，并作为辅助抗癌药物显示出良好的前景，特别是针对耐药性癌症干细胞（CSCs）。然而，它们的临床应用因全身毒性和肿瘤选择性差而受到限制。在此，我们报告了7-(二乙氨基)香豆素-4-基甲基（DEACM）掩蔽CQ和HCQ衍生物的设计、合成和光化学评估，作为可见光激活的自噬抑制剂。选择性掩蔽脂肪胺在黑暗中抑制了生物活性，并在照明下迅速释放母药。领先化合物1C在多种癌细胞系中表现出强大的光依赖性细胞毒性，并且在光激活后重新体现了CQ对LC3-II积累的影响。在富含CSC的肿瘤球中，1C只有在照明下才能完全抑制球体形成。体外和体内研究证实可见光能够有效穿透肿瘤组织以激活1C并在肿瘤内局部释放CQ。这些发现为光控自噬抑制提供了首个概念证明，并为基于光药理学调节CSC的时空限制抗癌疗法提供了蓝图。