解码结构指纹以阐明抗凋亡蛋白Mcl-1的作用机制

髓系细胞白血病-1（Mcl-1）的过表达常见于多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中，促进肿瘤进展、预后不良和对化疗的耐药性。此前关于Mcl-1抑制剂（Mcl-1i）的计算研究主要集中在有限的数据集上，且仅使用单一骨架、有限的建模策略或基于结构的分析。相比之下，本研究呈现了大规模化学空间探索，结合片段/指纹分析和多种机器学习方法，应用于多样的Mcl-1i数据集。当前研究特征化了广泛化学空间内的骨架多样性和Mcl-1抑制活性趋势。使用贝叶斯分类实施了基于片段的QSAR建模，从而能够识别调节Mcl-1抑制的有利和不利指纹。此外，通过蛋白-配体相互作用分析验证了识别指纹的重要性。此外，开发了经过统计验证的AI/ML模型，使研究人员能够有效筛选潜在的Mcl-1i。G9、G17和G20等积极指纹与低纳摩尔IC₅₀值一致，表明结合芳香性、灵活连接体和杂芳香骨架的特征强烈促进了高亲和力结合。所有这些指纹作为整体提供了可机制解释的结构-活性相关信息，并作为理性设计和优化强效Mcl-1i的有用线索。