首个稳定抑制剂CH41通过与CHD4结合解聚NuRD复合体

摘要 CHD4是NuRD复合体的催化核心，调节染色质重塑、转录抑制和DNA修复。其在胶质母细胞瘤中的过表达与较差的预后相关，但CHD4依然无法作为药物靶点。采用一种新颖的细胞靶点结合策略，我们识别出了CH41，这是一种首个小分子，能够共价结合CHD4染色体域中的半胱氨酸残基。该化合物在染色质上稳定CHD4，阻断其重塑活性，诱导NuRD复合体解聚并促使其通过蛋白酶体降解。在发现和验证阶段应用的MICRO-TAG®细胞靶点结合检测系统确认了CHD4的直接结合以及与机制捕获一致的实时细胞内稳定性。CH41干扰CHD4与ZMYND8和RBBP4/7的相互作用，抑制RAD51表达，并影响同源重组修复，导致RAD51焦点减少以及γH2AX和53BP1的积累增加。从功能上讲，CH41使依赖于CHD4的DNA修复和转录控制失效，使得耐替莫唑胺的胶质母细胞瘤细胞重新对药物敏感。数据表明CH41是首个选择性CHD4抑制剂，并说明细胞生物物理学和细胞靶点结合特征进展如何改变寻找小分子调节剂以针对如染色质重塑因子等具有挑战性的转录因子靶标。引用格式：Anthony Sanchez, Minkyu Kim, Ivan Babic, Kyle Miller, Elmar Nurmemmedov. 捕获并解聚NuRD复合体的首个CHD4稳定抑制剂的摘要。在：美国癌症研究协会年会2026; 第1部分（常规摘要）；2026年4月17-22日；圣地亚哥，加利福尼亚州。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(7 Suppl):摘要编号2415。