约束静电势（RESP）模型在计算有机分子和生物分子的构象能量方面表现如何？

在本研究中，我们展示了一种针对有机分子和生物分子开发的分子力学模型（Parm99）的构象能量，该模型采用约束静电势（RESP）方法来推导部分电荷。该方法使用简单的“通用”力场模型（Parm94），并尝试向扭转能中添加数量最少的额外傅里叶分量，但仅在存在物理合理性时才这样做。结果非常令人鼓舞，不仅对于已通过最高水平从头算模型（GVB/LMP2）和实验共同研究的 34 分子集，而且对于具备高质量实验数据的 55 分子集均是如此。考虑到具有实验数据且经所有力场模型研究的 55 个分子，平均绝对误差（AAE）分别为 0.28（本模型）、0.52（MM3）、0.57（CHARMm MSI）和 0.43 kcal/mol（MMFF）。对于 34 分子集，本模型相对于实验和 ab initio 的 AAE 分别为 0.28 和 0.27 kcal/mol。该误差低于 MM3 和 CHARMm，且与 MMFF（0.31 和 0.22 kcal/mol）相当。我们还展示了扭转参数从训练集转移至测试集效果良好的两个示例。测试集中分子的绝对误差仅略大于训练集（差异 <0.1 kcal/mol）。因此可以得出结论，具有有限数量特定扭转参数的简单“通用”力场可以描述分子内和分子间相互作用，尽管所有比对分子均选自我们的 82 化合物训练集。我们还展示了如何将这种有效二体模型扩展用于非加和力场（NAFF），无论是否包含孤对电子。在不改变扭转参数的情况下，使用更精确的电荷和极化会导致相比实验的平均绝对误差增加，但对参数进行调整可恢复到与加和模型一致的吻合水平。在使用丙氨酸二肽（6 个构象对）和丙氨酸四肽（11 个构象对）重新优化多肽中的 Ψ、Φ 扭转参数后，新模型给出的能量优于 Cornell et al.（J Am Chem Soc 1995, 117, 5179–5197）力场。对于高水平 ab initio 计算，本模型对丙氨酸二肽和四肽的平均绝对误差为 0.82 kcal/mol，而 Cornell et al. 模型为 1.80 kcal/mol。对于核苷，与 Cornell et al. 模型相比，新模型同样给出了改善的能量。为了优化力场参数，我们开发了一个名为 parmscan 的程序，该程序可以系统地迭代扫描扭转参数并最终获得最佳扭转势能。除了测试集中的有机分子外，parmscan 还成功优化了多肽中的 Ψ、Φ 扭转参数，显著提高了分子力学与高水平 ab initio 能量之间的一致性。© 2000 John Wiley & Sons, Inc. J Comput Chem 21: 1049–1074, 2000