新型 II 型抗 CD20 单克隆抗体 (GA101) 诱导同源粘附和依赖肌动蛋白的溶酶体介导的 B 细胞恶性肿瘤细胞死亡

抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗显著改善了多种 B 细胞恶性肿瘤患者的临床结果。然而，许多患者复发或未能对利妥昔单抗产生反应，因此对新型抗 CD20 单克隆抗体的开发进行了深入研究，以提高治疗效果。尽管 Fc-FcγR 互作似乎是利妥昔单抗疗效成功的基础，但某些 II 型抗 CD20 单克隆抗体能够有效诱导程序性细胞死亡 (PCD)，而利妥昔单抗类 I 型抗 CD20 单克隆抗体则不能。在此，我们展示了人源化的、糖工程化的抗 CD20 单克隆抗体 GA101 及其具有非糖工程化 Fc 结构的衍生物是 II 型单克隆抗体，能够在多种 B 淋巴瘤细胞系和原代 B 细胞恶性肿瘤中触发非凋亡性 PCD。我们证明 GA101 诱导的细胞死亡依赖于肌动蛋白重组，可被肌动蛋白聚合抑制剂抑制，并且不依赖于 BCL-2 过表达和半胱氨酸蛋白酶激活。GA101 诱导的 PCD 由溶酶体执行，溶酶体将其内容物释放到细胞质和周围环境中。综上所述，这些发现揭示 GA101 能够有效地引发依赖肌动蛋白的溶酶体细胞死亡，这可能在体内改善 B 细胞恶性肿瘤的清除。