帕金森病中的溶酶体功能障碍

ATP13A2（PARK9）的突变导致一种常染色体隐性早发性帕金森综合症，伴随锥体退化和痴呆，称为库佛-拉凯布综合症（KRS）。ATP13A2基因编码一种跨膜溶酶体P5型ATP酶（ATP13A2），其在哺乳动物细胞中的生理功能以及在帕金森病（PD）中的潜在作用仍然不明确。在这种背景下，我们最近表明，KRS相关的ATP13A2突变导致从KRS患者衍生的成纤维细胞中出现多种溶酶体改变，包括溶酶体酸化受损、溶酶体酶的蛋白水解处理减少、溶酶体底物降解减少以及溶酶体介导的自噬泡（AP）清除减少。在稳定的ATP13A2敲低多巴胺能细胞系中观察到类似的改变，与细胞死亡有关。在ATP13A2突变/缺失细胞中恢复ATP13A2水平能够恢复溶酶体功能并减轻细胞死亡。与PD相关，我们已确定来自散发性PD患者的多巴胺能黑质神经元中的ATP13A2水平明显降低。有趣的是，在这些患者中，ATP13A2的主要信号在路易小体中被检测到。我们的结果揭示了ATP13A2在溶酶体功能和细胞生存中的重要作用。总之，我们的结果验证了ATP13A2作为抗PD退化的一个可能治疗靶点。