一种评估艾美克珠单抗功能的血友病A小鼠模型

双特异性抗体艾美克珠单抗越来越多地用于血友病A的治疗。然而，它对人类因子IX和X（FIX和FX）的特异性使其在体内功能分析上仅限于获得性血友病的灵长类动物模型。在这里，我们描述了一种新型小鼠模型，使艾美克珠单抗的功能得以检验。简而言之，缺乏FVIII的小鼠在进行尾夹出血前24小时接受了静脉注射艾美克珠单抗。第二次注射人类FIX和FX，在出血前5分钟进行，使艾美克珠单抗（0.5-10 mg/kg剂量下为0.7-19 mg/dL）和FIX、FX（分别在100 U/kg剂量下为85和101 U/dL）的水平保持一致。这些小鼠的血浆在检测中显示出FVIII样活性（稀释活化部分凝血活酶时间和凝 thrombin 生成），与含有艾美克珠单抗的人类样本相似。1.5 mg/kg及以上的艾美克珠单抗在使用缺乏FVIII的小鼠的尾夹出血模型中显著减少了出血量。然而，与使用人类FVIII浓缩液处理的小鼠相比，减少的量是不完全的，并且未观察到不同剂量之间的功效差异。从这个模型中，我们推导出与4.5 U FVIII每千克（即9.0 U/dL）相对应的艾美克珠单抗的FVIII样活性。有趣的是，结合低剂量FVIII（5 U/kg），艾美克珠单抗提供了足够的附加活性以实现完全止血。该模型可用于进一步的艾美克珠单抗体内分析。