Th17型细胞因子，IL-6和TNF-α协同激活STAT3和NF-kB，以促进结直肠癌细胞生长

结直肠癌（CRCs）通常显示出细胞因子产生的免疫/炎症细胞的密集浸润。各个免疫细胞亚群和细胞因子在维持CRC细胞生长的细胞内通路激活中的确切贡献尚无所知。在此，我们从进行了散发性CRC切除的患者的肿瘤区域和宏观未受影响的邻近结肠黏膜中分离肿瘤浸润白细胞（TILs）和固有层单核细胞（LPMCs），并显示TILs的培养上清液，而非LPMCs，显著增强人CRC细胞系的生长，通过激活肿瘤致癌转录因子信号转导和转录激活因子3（STAT3）和核因子-kappa B（NF-kB）。TILs和LPMCs的免疫细胞复杂性表征显示T细胞、自然杀伤T细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞和B细胞的比例没有差异。然而，来自TILs的T细胞与来自LPMCs的细胞相比，功能上发生了转变，产生大量T辅助细胞17型（Th17）相关细胞因子（即白介素-17A（IL-17A），IL-17F，IL-21和IL-22），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6。单独中和IL-17A，IL-17F，IL-21，IL-22，TNF-α或IL-6不会改变TIL衍生的上清液驱动的STAT3和NF-kB激活，以及其在CRC细胞中的促增殖作用。相比之下，同时中和IL-17A和TNF-α（消除NF-kB信号），以及IL-22和IL-6（消除STAT3信号）会减少上清液在CRC细胞中的促芽作用。IL-17A，IL-21，IL-22，TNF-α和IL-6在散发性CRC小鼠模型的早期结肠病变中也存在过量产生，伴随增强的STAT3/NF-kB激活。接受BP-1-102治疗的小鼠，该药物是一种靶向STAT3/NF-kB激活及相互作用的口服生物可用化合物，显示出减少结肠肿瘤发生和肿瘤区域STAT3/NF-kB激活细胞因子的表达减少。这些数据表明，旨在共同靶向STAT3/NF-kB激活及其之间相互作用的策略可能代表了一种有吸引力的新颖的结直肠癌治疗方法。