异柠檬酸脱氢酶突变产生2-羟基戊二酸的潜力依赖于等位基因特异性和亚细胞分隔

细胞质异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和其线粒体同源物IDH2中的单等位基因点突变可导致多种癌症中2-羟基戊二酸（2HG）水平升高。我们在此报告，细胞内2HG的产生依赖于保留的野生型IDH1等位基因的活性。相反，线粒体IDH2突变的表达在不依赖于野生型线粒体IDH功能的方式下导致了强大的2HG产生。在Arg-172和Arg-140的复发性IDH2突变中，IDH2 Arg-172突变始终导致比IDH2 Arg-140突变更高的2HG积累，而2HG积累的程度与这些突变阻碍细胞分化的能力相关。细胞质IDH1 Arg-132突变虽然在结构上类似于线粒体IDH2 Arg-172的突变，但仅在共同表达等量的野生型IDH1时才能将细胞内2HG升高到可比水平。与从野生型IDH1受到底物产生限制的2HG产出一致，我们观察到拥有内源性单等位基因IDH1突变的癌细胞在将线粒体IDH通量转移到细胞质时，2HG水平升高。最后，表达一种设计用于定位于线粒体而非细胞质的IDH1构建体导致了更高的2HG积累。这些数据表明，等位基因和亚细胞分隔差异能够调节IDH突变在细胞中产生2HG的潜力。2HG水平升高的后果是剂量依赖性的，而由于IDH1和IDH2突变引起的非等价2HG积累可能是它们在各种癌症中的不同预后和流行率的原因。