致癌Kras对小鼠胰腺癌的发生和维持是必需的

胰腺癌几乎总是与KRAS基因的突变相关，最常见的是KRASG12D，这导致KRAS GTP酶的显性活跃形式。然而，KRAS突变如何促进胰腺癌发生尚不完全理解，致癌Kras是否对胰腺癌的维持是必需的尚未确定。为了解决这些问题，我们生成了两种胰腺肿瘤发生的小鼠模型：转基因小鼠可诱导性KrasG12D，这允许进行可诱导、特异于胰腺的可逆表达，且有或没有对肿瘤抑制基因p53的一个等位基因的失活。在这里，我们报告，在肿瘤发生的早期，致癌KrasG12D的诱导可逆地改变正常上皮细胞分化，导致癌前病变。在现有前体病变和向癌症发展的过程中，KrasG12D的失活导致病变的退化，表明KrasG12D对肿瘤细胞存活是必需的。值得注意的是，在癌变的所有阶段，KrasG12D上调了Hedgehog信号通路、炎症通路以及已知介导上皮细胞与其周围微环境之间旁分泌相互作用的多个通路，从而促进了在胰腺癌中发挥关键作用的纤维炎症基质的形成和维持。我们的数据表明，上皮细胞中的KrasG12D影响多种细胞类型以驱动胰腺肿瘤发生，且对肿瘤的维持至关重要。它们还强烈支持抑制KrasG12D或其下游效应因子可能为胰腺癌治疗提供一种新方法的观点。