抑制Hif1α可以防止创伤诱导和遗传性异位骨化

病理性骨骼外骨形成，即异位骨化（HO），发生在机械创伤、烧伤、骨科手术后，以及在携带I型骨形态发生蛋白受体ACVR1（Activin I型受体）激活突变的患者中。骨骼外骨通过软骨中介的内软骨发生过程形成，提示在软骨形成过程中存在的缺氧信号推动HO的发展，并且HO前体细胞源自由配对相关同源盒基因1（Prx）定义的间充质谱系。在这里，我们展示了缺氧诱导因子-1α (Hif1α)，作为细胞适应缺氧的关键介质，在三种不同的小鼠模型中高度表达和活跃：创伤诱导、遗传性和遗传与创伤诱导的混合模型。在这些模型中，Hif1α的表达与软骨主转录因子Sox9（性别决定区Y）-盒9的表达相一致。通过PX-478或雷帕霉素药理学抑制Hif1α显著减少或抑制了骨骼外骨形成。重要的是，在处理的小鼠中，de novo软组织HO被消除或显著减少。谱系追踪小鼠表明形成HO的细胞属于Prx谱系。在谱系特异性Hif1α敲除小鼠（Prx-Cre/Hif1α(fl:fl)）中进行的烧伤/腱切断手术导致HO显著减少，再次缺乏de novo软组织HO。标记Prx-cre的间充质细胞中Hif1α的遗传缺失阻止了间充质凝聚物的形成，通过常规组织学和Sox9及PDGFRα的免疫染色显示。药理学抑制Hif1α对间充质凝聚物的发展有类似的影响。我们的研究结果表明，Hif1α代表了一个有希望的靶点，用于预防和治疗病理性骨骼外骨。