发现基于咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑的MNK抑制剂，具有通过双重抑制eIF4E磷酸化和NF-κB信号通路的抗炎效果

促分裂酶激活蛋白激酶相互作用激酶（MNK）是MAPK信号通路下游的关键激酶，目前已报道的唯一能够磷酸化eIF4E的酶。本研究首先确认MNK沉默在LPS刺激的巨噬细胞中抑制eIF4E磷酸化、炎症极化和细胞因子释放。基于之前发现的咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑骨架能有效抑制MNK激酶，本研究进一步设计并合成了一系列修饰有磺酰或磷酰基的咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物。在这些衍生物中，化合物13强效且选择性地抑制MNK1/2（IC50 = 10.84/12.81 nM），在LPS诱导的RAW 264.7细胞中表现出剂量依赖性的抗炎作用，并减轻了小鼠LPS诱导炎症模型中的肾脏和脾脏损伤。从机制上看，化合物13抑制了eIF4E磷酸化、NF-κB信号通路和巨噬细胞极化，从而降低了促炎细胞因子和氧化应激。这些结果表明，MNK抑制是一种有前途的策略，通过同时针对炎症和氧化应激来治疗炎症疾病。