治疗性siRNA：最先进的技术与未来展望

基于小干扰RNA（siRNA）的直接应用，高度特异性的RNA干扰介导的基因沉默机制开辟了创新疗法的新渠道。在RNA干扰机制被发现二十年后，第一批siRNA药物于2018年至2022年间获得美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局的临床使用批准。这些药物主要基于siRNA与针对肝细胞的靶向部分N-乙酰半乳糖胺的结合，涵盖急性肝脏卟啉症、转甲状腺素介导的淀粉样变性、高胆固醇血症和原发性高草酸尿症1型的治疗。然而，siRNA治疗药物的开发面临多个挑战和问题，包括确定最佳siRNA的靶点、序列和化学修饰，siRNA配送到预定的作用位点，以及缺乏非特异性靶外效应。更多的siRNA药物正在临床研究中，基于不同的递送系统，涵盖众多不同的疾病，包括代谢疾病、血液学、传染病、肿瘤学、眼病等。本文回顾了关于siRNA设计和化学修饰的知识，以及使用不同递送系统可能解决的siRNA递送相关问题。提供了不同siRNA治疗药物的作用机制和临床状态的信息，并展望了涉及siRNA药物未来的问题及其作为一种新兴标准药物治疗模式的潜力。值得注意的是，这可能还涵盖不可药物化的疾病、将非编码RNA定义为靶点、以及个性化和组合治疗方案的新概念。