基于蛋白酶介导的化疗药物从介孔二氧化硅纳米颗粒释放到离体人类和小鼠肺肿瘤

纳米颗粒能够实现对患病组织的控制和靶向药物递送，从而避免全身副作用。通过响应于特定疾病酶水平升高的纳米载体，可以实现药物释放的时空控制。例如，基质金属蛋白酶9（MMP9）在肿瘤中过度表达，被认为增强了恶性细胞的转移能力，并与肺癌的不良预后相关。在这里，我们报道了通过MMP9序列特异性连接器合成的紧密封闭的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs），以便在高表达MMP9的肿瘤区域实现靶向药物递送。我们提供了成功的MMP9触发MSNs中药物释放的概念验证证据，测试于人类肿瘤细胞和小鼠及人类肺肿瘤，使用新技术离体3D肺组织培养。这种技术允许在患病小鼠和人类组织中进行药物递送策略的转化测试。利用该方法，我们展示了MMP9介导的顺铂释放，仅在Kras突变小鼠的肺肿瘤区域诱导凋亡细胞死亡，不会在无肿瘤区域或健康小鼠中引起毒性。MMP9响应型纳米颗粒还实现了顺铂和蛋白酶体抑制剂博来霉素的有效组合药物递送，具有协同的（治疗）效果。重要的是，我们展示了MMP9控制药物释放在人体肺肿瘤中的可行性。