鉴定来源于肌肉蛋白Titin的HLA-A1呈递肽作为工程化MAGE A3定向T细胞的交叉反应靶标

MAGE A3属于癌症-睾丸抗原家族，因其在多种肿瘤中的再激活和在正常组织中有限的表达而成为一种有吸引力的过继治疗靶标。我们开发了一种针对人类白细胞抗原（HLA）-A*01限制的MAGE A3抗原（EVDPIGHLY）的亲和力增强型T细胞受体（TCR），用于过继治疗。广泛的临床前研究显示没有离靶抗原识别的问题；然而，将表达亲和力增强型MAGE A3 TCR的T细胞给患者使用，导致了严重不良事件（SAE）和心脏组织的致命毒性。我们展示了MAGE A3 TCR的临床前体外功能分析的描述，该分析未能揭示任何离靶活性的证据，并对SAE后的体外研究进行了全面分析，显示出对离靶肽的交叉识别。通过氨基酸扫描的方法，从肌肉蛋白Titin中识别出了一个肽（ESDPIVAQY），作为MAGE A3 TCR的替代靶标，并极可能是体内毒性的主要原因。这些结果表明，亲和力增强型TCR在体内具有相当的效应功能，并突显了对TCR工程化T细胞的潜在安全问题。建议在临床前研究中采用肽扫描和使用更复杂的细胞培养等策略，以降低未来临床研究中离靶毒性的风险。