迷幻药N,N-二甲基色氨酸和5-甲氧基-N,N-二甲基色氨酸通过人单核细胞来源树突状细胞的Sigma-1受体调节先天性和适应性炎症反应

孤儿受体sigma-1（sigmar-1）是一种跨膜伴侣蛋白，表达在中枢神经系统和免疫细胞中。研究表明，它调节神经元分化和细胞生存，并在小鼠体内模型中介导抗炎反应和免疫抑制。由于这些发现的细节尚未阐明，我们研究了内源性sigmar-1配体N,N-二甲基色氨酸（NN-DMT）、其衍生物5-甲氧基-N,N-二甲基色氨酸（5-MeO-DMT）以及合成高亲和力的sigmar-1激动剂PRE-084盐酸盐对人类主要单核细胞来源树突状细胞（moDCs）在LPS、多聚I：C或病原体衍生刺激下诱导炎症反应的激活影响。与这些激活因子和sigma-1受体配体共同处理moDC抑制了促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNFα和趋化因子IL-8的产生，同时增加了抗炎细胞因子IL-10的分泌。moDC的T细胞激活能力也受到抑制，与大肠杆菌或流感病毒一起使用的二甲基色氨酸作为刺激物以sigmar-1特异性方式减少了moDC诱导的Th1和Th17炎症效应T细胞的分化，这一结果通过基因沉默得到确认。我们首次展示了NN-DMT和5-MeO-DMT对人类moDC功能的免疫调节潜力，通过sigmar-1，这可能用于自身免疫疾病和中枢神经系统或外周组织的慢性炎症状态的药理治疗。我们的发现还指出了二甲基色氨酸的新生物学角色，可能作为全身内源性炎症和免疫稳态的调节剂，作用于sigma-1受体。