I型胶原蛋白的比较脊椎动物进化分析：COL1a1基因结构和内含子变异对常见骨相关疾病的潜力

编码I型胶原蛋白主要亚单位的I型胶原蛋白α 1（COL1a1）是脊椎动物主要的结构和最丰富的蛋白质，含有与人类疾病（如骨质疏松症和成骨不全）相关的数百个突变。之前的研究试图预测与I型胶原突变相关的表型严重性，但从未进行过比较历史和最新选择压力的进化分析，包括非编码区域。在这里，我们使用代表约450百万年脊椎动物历史的比较基因组和物种进化分析，研究与COL1a1基因超过17kb的外显子和内含子相关的功能约束。我们发现，虽然COL1a1的氨基酸序列高度保守，但在蛋白质结构域中存在空间和时间上不同的选择约束特征。此外，高进化约束位点与疾病相关突变的位置显著相关，而后者也按临床研究中通常分类的特定严重程度类聚集。最后，我们发现COL1a1内含子的长度显著较短，GC含量高，这种模式在高度分化的脊椎动物中是共享的，可能是高COL1a1基因表达的强稳定选择的标志。总之，尽管之前的研究集中于COL1a1编码区域，但当前结果显示内含子是高选择约束区和骨相关表型变异的目标。从更广泛的视角来看，我们的比较进化方法为预测与骨相关功能和疾病严重性相关的突变模型提供了进一步的解析。