Linker-Duocarmycin载荷的设计、合成与评价：推进靶向HER2抗体-药物偶联物SYD985的选择

目前上市或处于临床试验阶段的抗体-药物偶联物（ADCs）主要基于两类药物：auristatins 和 maytansinoids。两者均为微管蛋白结合剂，可阻断细胞的有丝分裂进程。我们致力于开发一类基于 duocarmycins 的新型接头-药物（linker-drugs），duocarmycins 是一种强效的 DNA 烷基化试剂，由 DNA 烷基化部分和 DNA 结合部分组成，能够结合到 DNA 小沟中。通过还原的链间二硫键将 linker-drugs 与抗 HER2 抗体 trastuzumab 偶联，以评估其作为 ADC 的性能。含有咪唑并[1,2-a]吡啶（imidazo1,2-apyridine）基 DNA 结合单元的 Duocarmycin 3b 被选为药物部分，尤其是因其在血浆中能迅速降解。该药物以其无活性的前药形式 seco-duocarmycin 3a 整合到 linker-drugs 中。将接头连接到 DNA 烷基化部分的羟基上优于连接到 DNA 结合部分，因为第一种方法在体外细胞毒性方面表现出更一致的结果，并产生了具有优异人血浆稳定性的 ADC。最终根据相应 trastuzumab 偶联物 SYD983 的性质选择了 Linker-drug 2，该偶联物的平均药物-抗体比率（DAR）约为 2。SYD983 对多种人类癌细胞系显示出亚纳摩尔级的效力，在 BT-474 异种移植模型中高度有效，并且在食蟹猴体内具有较长的半衰期，这与在猴和人血浆中的高稳定性一致。比较不同平均 DAR 的 ADC 的研究表明，较高的平均 DAR 会带来药效的提高，但也会在一定程度上导致理化和毒理学性质变差。利用疏水相互作用色谱对 SYD983 进行分级分离得到了 SYD985，其由约 95% 的 DAR2 和 DAR4 组分组成（比例约为 2:1），平均 DAR 约为 2.8。SYD985 结合了未分级 ADC 的多项优良特性，并具有更高的均一性。它被选定用于进一步开发，并且最近已进入临床 I 期评估。