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前列腺素E2（PGE2）是一种由环氧合酶（COX）-1/2生成的花生四烯酸途径代谢产物，已被证明通过与一种或多种E型前列腺素受体（EP1-4）结合来损害抗肿瘤免疫。与COX-1/2抑制相比，特定靶向EP受体被认为能够实现对PGE2介导的免疫抑制的优先拮抗。我们在此描述了MF-766的抗肿瘤活性，这是一种有效且高度选择性的EP4受体小分子抑制剂。MF-766的EP4抑制作用协同改善了在CT26和EMT6同系肿瘤小鼠模型中抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）疗法的疗效。多参数流式细胞术分析显示，MF-766治疗促进了CD8+ T细胞、自然杀伤（NK）细胞和常规树突细胞（cDCs）的浸润，诱导了M1样巨噬细胞的重编程，并减少了肿瘤微环境（TME）中的粒细胞髓系抑制细胞（MDSC）。体外实验表明，MF-766恢复了PGE2介导的脂多糖（LPS）诱导的肿瘤坏死因子（TNF）-α在THP-1细胞和人类血液中的产生的抑制作用，并恢复了PGE2介导的对白细胞介素（IL）-2诱导的干扰素（IFN）-γ在人类NK细胞中的抑制作用。MF-766逆转了PGE2对CD8+ T细胞中IFN-γ的抑制，并损害了由髓系抑制细胞（MDSC）/PGE2诱导的CD8+ T细胞的抑制。使用原代人类肿瘤的转化研究中，MF-766增强了在原代组织培养中抗CD3刺激的IFN-γ、IL-2和TNF-α的产生，并在PGE2高的TME中与帕博利珠单抗协同作用。我们的研究表明，EP4拮抗与抗PD-1疗法的结合通过差异性调节髓系细胞、NK细胞、cDC和T细胞的浸润特征增强了抗肿瘤活性。
王等（周五）研究了这个问题。