通过靶向膜电位增强革兰氏阴性菌的敏感性

为了生成对抗多药耐药（MDR）细菌的新工具，我们评估了一种膜活性肽使革兰氏阴性菌对各种抗生素的敏感性。通过互补的生物物理方法（SPR，DSC，ITC）评估影响内膜和/或外膜功能的机制。使用Acr-AB突变体检查了排出泵的影响，使用代表性的抗生素、宿主防御肽和合成模拟物进行测试。使用小鼠大腿感染模型比较单次治疗和联合治疗对疾病过程的系统性影响。数据显示，通过将两种抗菌化合物结合的治疗，能够在体外和体内引发强效抗生素作用，这两种化合物单独对革兰氏阴性菌无效是由于其排出。因此，在亚最小抑制浓度下，类脂肽序列N(α)(ω7)dodecenoyl-lysyl-lysyl-aminododecanoyl-lysyl-amide（指定为C12(ω7)K-β12）仍迅速实现瞬时膜去极化，这使细菌失去了积极排出的质子动力。结果，细菌对细胞内靶向抗生素的敏感性显著提高。总体而言，这些发现表明，一种潜在有用的方法可以扩展MDR革兰氏阴性菌的抗生素敏感谱，以包括排出基质。