多例散发性和遗传性阿尔茨海默病中tau纤维采用共同的折叠结构

tau蛋白有序组装成异常纤维是阿尔茨海默病（AD）及其他神经退行性疾病的一个重要特征。目前尚不清楚tau纤维的结构在AD患者的脑中是是否变化的。我们结合电子冷冻显微镜（cryo-EM）和免疫金负染电子显微镜（immuno-EM）来确定17例AD患者（15例散发性和2例遗传性）及2例非典型AD（后皮质萎缩）前额叶皮层中配对螺旋纤维（PHFs）和直链纤维（SFs）的结构。通过cryo-EM确定了3例AD患者（2例散发性和1例遗传性）前额叶皮层PHFs和SFs的高分辨率结构。我们还使用immuno-EM研究了若干皮层和皮层下脑区的PHFs和SFs。在所有AD病例中，PHFs的数量超过SFs。通过cryo-EM，PHFs和SFs由两个C形原纤维组成，具有结合的交叉β/β-螺旋结构，之前在一例AD病例中已有描述。这里获得的高分辨率结构显示原纤维每端有两个额外的氨基酸。免疫电子显微镜的结果表明在所有AD病例的纤维核心中存在重复区域3和4，但不含重复区域1和2的N端区域，这与cryo-EM结果一致。这些发现表明在AD患者之间的tau纤维结构没有显著变化。这一知识对于理解tau纤维形成的机制以及开发新的诊断和治疗具有至关重要的意义。