突变型超氧化物歧化酶1诱导的IL-1β加速ALS发病机制

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种成人发病的致命运动神经元疾病。神经炎症促进ALS的病程进展；然而，炎症触发因素仍不清楚。我们报告了与ALS相关的突变型超氧化物歧化酶1（SOD1）在小胶质细胞中激活了半胱天冬酶-1和IL-1β。突变型SOD1的细胞质积累被含有ASC的炎性小体感知，并通过自噬进行拮抗，从而限制了半胱天冬酶-1介导的炎症。值得注意的是，突变型SOD1诱导的IL-1β与淀粉样样错误折叠相关，并且与歧化酶活性无关。半胱天冬酶-1或IL-1β缺乏，或用重组IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）治疗，延长了G93A-SOD1转基因小鼠的寿命并减轻了炎症病理。这些发现确定了小胶质细胞中的IL-1β作为神经炎症的致病事件，并提示IL-1作为ALS的潜在治疗靶点。