乳酸和谷氨酰胺支持癌细胞在缺乏葡萄糖的条件下生成NADPH

尽管通过戊糖磷酸途径（PPP），葡萄糖是产生NADPH的主要来源，但实体肿瘤往往缺乏葡萄糖，因此需要替代代谢途径以维持癌细胞的NADPH稳态。在此，我们报告，乳酸和谷氨酰胺在缺乏葡萄糖的条件下，分别通过异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和苹果酸酶1（ME1）支持NADPH的生成。同位素追踪表明，乳酸参与异柠檬酸的形成。源自线粒体中谷氨酰胺的苹果酸被转运到细胞质以产生NADPH。在缺乏葡萄糖的细胞培养中，IDH1和ME1的敲除降低了NADPH/NADP+和GSH/GSSG，增加了ROS水平并促进细胞坏死。在4T1小鼠乳腺肿瘤中，ME1的敲除在体内减缓了肿瘤生长，而ME1/IDH1的联合敲除更强烈地抑制了肿瘤生长。我们的发现揭示了癌细胞在抵抗葡萄糖饥饿时采用的两条替代NADPH产生途径，反映癌细胞适应营养压力的代谢可塑性和灵活性。