通过新识别的RNA CAG结合剂降低活细胞中突变亨廷顿蛋白表达

亨廷顿病（HD）中的扩展CAG三核苷酸重复引起神经毒性。突变的CAG重复RNA编码神经毒性聚谷氨酰胺蛋白，并可能通过异常招募RNA结合蛋白导致功能性毒性增益。其中之一是MID1蛋白，结合后会诱导异常的亨廷顿（HTT）蛋白翻译。在这里，我们通过计算机方法识别出一组CAG重复结合剂候选物。其中之一，furamidine，减少了HTT mRNA与MID1及其他靶蛋白的结合水平。与这里测量的实验数据相当一致的元动力学计算提供了关于配体结合模式的线索。重要的是，furamidine还降低了HD细胞系模型中HTT的蛋白水平。这表明，小分子掩盖RNA-MID1相互作用可能对活细胞中的突变HTT蛋白有效。