由于环境因素或基因-环境相互作用导致的NAD缺乏引起小鼠先天性畸形和流产

流产和先天性畸形的原因可能是遗传、环境或两者的结合。遗传变异、缺氧、营养不良或其他因素单独可能不会影响胚胎发育，但它们可能会共同影响。HAAO或KYNU这两个参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）合成通路的基因中的双等位基因功能丧失变异是导致人类和小鼠先天性畸形和流产的主要原因。这些变异通过干扰NAD的合成，影响正常的胚胎发育，NAD是多种生物过程中的关键因子，其由饮食前体色氨酸合成，导致NAD缺乏。本研究表明，由NAD缺乏引起的先天性畸形可以在没有基因破坏NAD生物合成的情况下发生。C57BL/6J野生型小鼠在怀孕期间其饮食中限制了NAD前体色氨酸和维生素B3的供应时，后代也表现出相似的畸形。当饮食不足与母体Haao的杂合变异结合时，尽管这一单独的变异不会导致NAD缺乏或畸形，胚胎丢失和畸形的发生率显著提高，提示存在基因-环境相互作用。母体和胚胎的NAD水平在缺乏状态下。轻度缺氧作为附加因素加剧了胚胎的结果。我们的数据表明，作为胚胎丢失和先天性畸形原因的NAD缺乏并不仅限于NAD合成通路基因的罕见双等位基因突变。相反，单等位基因遗传变异和环境因素可以导致类似的结果。这些结果扩展了我们对先天性畸形原因的理解，并强调了怀孕期间足够摄入NAD前体的重要性。